Netrin : du guidage des axones aux essais cliniques

Liste des participants :

Greg Bashaw, Hua Linda Cai, Alain Chédotal (organisateur), Christel Depienne, Mary Hynes, Marko Hyytiäinen, Marie Melissa Jasmin, Artur Kania, Manuel Koch, Fabrice Lavial, Patrick Mehlen (organisateur), Philippe Monnier, Kathryn Moore, Romain Parent, Jonathan Raper, Anna Maria Rita Redavid, Sergi Roig Puiggros, Mike Sapieha, Elena Seiradake, Marc Tessier-Lavigne, Keqiang Ye

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Netrin : du guidage des axones aux essais cliniques
par Patrick Mehlen (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, Lyon, France et Alain Chédotal (Institut de la Vision, Paris, France)
24 – 29 juillet 2017

Résumé :

Le cerveau de la plupart des espèces animales, contient des neurones, appelés commissuraux, dont l’axone est connecté à des neurones cibles situés du côté opposé. C’est pendant le développement embryonnaire, que les axones commissuraux traversent la ligne médiane du système nerveux. Ramón y Cajal, le célèbre neurobiologiste de la fin du XIXème siècle, avait postulé que la croissance en direction ventrale des axones commissuraux depuis la région dorsale du cerveau était orientée par des signaux attractifs à longue distance diffusant depuis des cellules de la ligne médiane ventrale (appelée plaque du plancher). La quête de ces molécules dites chimio attractives, véritable Graal pour les neurobiologistes, prit près d’un siècle, et ce n’est qu’en 1994 que Marc Tessier-Lavigne et son équipe réussirent à purifier une protéine sécrétée exprimée à la plaque du plancher, qui fut nommé netrin-1, « celui qui guide » en Sanskrit. Les travaux ultérieurs utilisant des cultures de neurones commissuraux, puis des animaux génétiquement mutants pour netrin-1, ont conduit à proposer un modèle, présent dans tous les manuels de biologie, selon lequel un gradient ventro-dorsal de netrin-1 produit par la plaque du plancher permet, en se liant à son récepteur appelé DCC, l’attraction des axones commissuraux. Ce modèle très séduisant a d’ailleurs contribué à lancer une intense vague de recherche des mécanismes du guidage axonal qui a conduit à l’identification de plusieurs nouvelles familles de molécules telles que les semaphorins, les ephrins et les Slits. Aujourd’hui, 23 ans après son identification, netrin-1 est considérée comme une protéine à multiples fonctions à la fois au cours du développement embryonnaire mais aussi chez l’organisme adulte. En ce sens, lorsque netrin-1 est dérégulée chez l’adulte, elle semble jouer des rôles clés dans la progression des cancers, l’athérosclérose ou encore le diabète. Couvrant des spectres d’activité très différents dans le guidage axonal, dans la vie/mort des cellules cancéreuses, dans la migration/survie des cellules immunitaires, ou en régulant le devenir des cellules endothéliales, netrin-1 est étudiée par des chercheurs travaillant sur des champs très distincts et qui n’ont que peu l’opportunité de croiser leur vision. Le séminaire, qui a eu lieu dans le cadre fantastique du domaine des Treilles, et qui a réuni des biologistes et des médecins, avait donc pour objectif de réunir les plus éminentes personnalités travaillant sur netrin-1 afin qu’ils puissent mettre en commun leurs points de vue.

Mots clés: netrin ; cancer ; développement embryonnaire ; guidage axonal ; cerveau ; maladie neurodégénérative ; diabète ; macrophage

Compte rendu

Au cours du séminaire, nous avons eu tout d’abord l’honneur d’écouter Marc Tessier-Lavigne (Université de Stanford, USA), le « découvreur » de netrin-1, qui raconta l’historique de la découverte de netrin-1 et qui exposa les dernières observations sur le rôle du récepteur neogenin dans la fonction de guidage des axones de netrin-1.  Jonathan Raper (Université de Pennsylvanie, USA) s’est ensuite appliqué à définir le modèle du système olfactif comme un modèle important pour l’analyse du guidage des axones et plus spécifiquement l’analyse du rôle de netrin-1.  Elena Seiradake (Université de Oxford, Grande Bretagne) a, quant à elle, présenté des données de biologie structurale sur le récepteur à netrin-1, le récepteur UNC5, mettant en lumière la complexité des modules ligand/récepteur en montrant les protéines FLRT comme des ligands alternatifs de UNC5. Manuel Koch (Université de Cologne, Allemagne) a, quant à lui, discuté la structure tridimensionnelle de netrin-1 et a comparé les relations structures/fonctions de netrin-1 et de la protéine netrin-4, une protéine ayant une forte homologie de séquence mais une structure et une fonction très différente. Philippe Monnier (Université de Toronto, Canada), s’est intéressé à la signalisation des récepteurs à netrin-1 en montrant que certains de ces récepteurs sont clivés par des protéases, ce clivage permettant la migration d’un domaine intracellulaire dans le noyau. Arthur Kania (IRCM, Canada) a de son côté montré comment la signalisation d’une autre famille de molécule de guidage, les ephrines, peut moduler la signalisation induite par netrin-1. Greg Bashaw (Université de Pennsylvanie, USA) a, lui, présenté le modèle de la mouche du vinaigre comme un modèle permettant de comparer le rôle du couple netrin-1/récepteur dans le guidage des axones. Alain Chédotal (Institut de la Vision, France) a présenté le travail publié quelques semaines auparavant dans Nature revisitant la vision que netrin-1 diffuse et attire les axones suivant un gradient. L’observation de son groupe a permis de mettre en évidence que netrin-1 n’agit pas sous forme d’un gradient.

A côté de son rôle dans le guidage des axones et des neurones, netrin-1 a été plus récemment montrée comme jouant un rôle sur les cellules immunitaires. Kathryn Moore (Université de New York, USA) a, au cours du séminaire, décrit comment netrin-1 régule la survie des macrophages, et permet ainsi à cette protéine d’être centrale dans des pathologies telle que le diabète et l’arthrite inflammatoire où les macrophages jouent un rôle majeur. Patrick Mehlen (Centre de Cancérologie de Lyon, France) a, pour sa part, discuté de l’implication de netrin-1 dans la progression des cancers et a présenté le développement d’un anticorps aujourd’hui en essai thérapeutique chez l’homme. L’implication de netrin-1 dans la progression des cancers cérébraux a également été discutée par Marko Hyytiäinen (Université de Helsinki, Finlande). Dans la même ligne d’une implication pathologique de netrin-1, Romain Parent (Centre de Cancérologie de Lyon, France) a présenté le lien entre le couple netrin-1/récepteur et l’infection hépatique aux virus HCV et HCB et a montré la valeur prédictive de l’expression de netrin-1 dans l’évolution des cirrhoses hépatiques vers une évolution en cancer du foie. Hua-Linda Cai (Université de Californie Los Angeles, USA) nous a pour sa part présenté le rôle de netrin-1 dans l’homéostasie du cœur en agissant sur les cellules endothéliales. Le rôle de netrin-1 au niveau des cellules endothéliales a également été discuté par Mike Sapieha (Université de Montréal, Canada) en analysant plus spécifiquement les maladies vasculaires de la rétine. Fabrice Lavial, un jeune chef d’équipe (Centre de Cancérologie de Lyon, France) a présenté des données très originales sur l’implication de netrin-1 dans le contrôle des cellules souches embryonnaires. La dernière journée du séminaire s’est focalisée sur le rôle physiopathologique du couple netrin-1/récepteur dans les maladies cérébrales. En particulier les présentations de Mary Hynes (université de Stanford, USA) et Keqiang Ye (Université Emory, USA) ont permis de montrer l’implication de netrin-1 sur les neurones dopaminergiques et de proposer que le blocage de l’interaction netrin-1/récepteur représente une nouvelle piste thérapeutique de la maladie de Parkinson. Dans son intervention, Christel Depienne (Université de Strasbourg, France) a, de son côté, montré l’identification de mutations de netrin-1 et de son récepteur DCC dans des maladies génétiques affectant le corps calleux.

A côté des présentations de ces 18 personnalités scientifiques, 3 étudiants en thèse (Melissa Jasmin, Anna-Rita Redavid, et Sergi Roig) venant des laboratoires d’Alain Chédotal et de Patrick Mehlen ont présenté des résultats préliminaires sur l’implication de netrin-1 dans différent modèles animaux.

Au final, ce séminaire qui a permis de regrouper des chercheurs venant d’Europe, d’Asie et d’Amérique du Nord, a été considéré par tous comme l’un des plus intéressants de leur vie scientifique. Il a permis de repartir avec l’idée que netrin-1 est une protéine clé à la fois au cours du développement embryonnaire mais aussi dans plusieurs pathologies et qu’ainsi cibler netrin-1 pourrait représenter une arme thérapeutique importante. Il a aussi permis de lancer des collaborations dont les conclusions seront, nous l’espérons tous, prochainement présentées dans un prochain séminaire aux Treilles.

Greg Bashaw Hua Linda Cai Alain Chédotal Christel Depienne Mary Hynes Marko Hyytiäinen Marie Melissa Jasmin Arthur Kania Manuel Koch Fabrice Lavial Patrick Mehlen Philippe Monnier Kathryn Moore Romain Parent Jonathan Raper Anna Maria Rita Redavid Sergi Roig Puiggros Mike Sapieha Elena Seiradake Marc Tessier-Lavigne Keqiang Ye Netrin : du guidage des axones aux essais cliniques / Netrin: from guiding axons to clinical trials - Fondation des Treilles
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