Activities : submission deadlines

If you wish to have your submission evaluated by the next Scientific Concil, please note the following submissions dealines :

- Residential studies: 09/15/2014 (for a stay in 2015 or later)
- Seminars: 09/15/2014 (for 2016 or later)

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A tribute to Anne Gruner Schlumberger
from Professor Fotis C. Kafatos

It is difficult to speak or write about your spiritual mother. Silence seems most appropriate, especially about someone who always avoided public recognition and adulation. But I need to say goodbye to the most remarkable human being who blessed me with her friendship. And I need to express the gratitude of myself and of the many others who, as youngsters, benefited by her generosity, of all the people that she helped educate, and of the countless children who were enriched by her libraries, in Greece and in France.

I met Annette in 1956, when I was 16, and she changed my life. Continue reading

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Exposition “Trésors cachés d’une bibliothèque”, Aix-en-Provence du 7 mars au 1er juin 2014

Trésors cachés d’une bibliothèque – Les livres d’artistes de la Fondation des Treilles

Trésors cachés d'une bibliothèque_2014A la Galerie d’art du Conseil Général des Bouches du Rhône, quelques-uns des livres d’artistes collectionnés par Anne Gruner Schlumberger sont montrés pour la première fois. L’exposition présente quatre-vingt-six Å“uvres confiées par la Fondation des Treilles, ouvrages de bibliophilie mais aussi dessins et sculptures des mêmes créateurs.  Continue reading

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Lauréats 2013 du Prix de la Résidence de la Photographie de la Fondation des Treilles

La remise officielle de la 3e édition du Prix de la Résidence de la Photographie de la Fondation des Treilles (voir description et conditions de participation) a eu lieu le lundi 3 mars 2014 au siège de la Fondation.  Continue reading

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Les intraduisibles du patrimoine

Liste des participants :

Herman Batibo , Hamady Bocoum (organisateur) , Barbara Cassin (organisateur) , Moulaye Coulibaly , Fary Silate Ka, Sozinho Matsinhe (organisateur), Vincent Négri, Nathan Schlanger, Danièle Wozny (organisateur)

Intraduisibles_du_patrimoine_2013

Séminaire « Les Intraduisibles du patrimoine »
par Danièle Wozny
17-21 septembre 2013, Fondation des Treilles

Lire les remerciements

Compte rendu :

Résumé :

A travers la constellation des mots « musée » et « patrimoine » en sept langues – français, anglais, fulfulde, bamanakan, swahili, sukuma et tsonga -, leurs sens, leurs équivalents, leurs usages, les réseaux sémantiques auxquels ils participent, « Les intraduisibles du patrimoine », proposent quelques pistes pour alimenter la réflexion sur les enjeux du patrimoine dans un contexte mondialisé.

Si le patrimoine se décline en objets, en monuments, en forêts, en richesses animale et végétale, en traditions et récits, il se dit surtout en « mots ». C’est en mots que se définissent les critères (exceptionnel, universel, symbolique, intégrité, authenticité, identité, nature, culture,…) qui conditionnent la reconnaissance internationale d’un bien patrimonial par l’Unesco. Le patrimoine est donc indissociable de son expression linguistique ; comment s’opère alors le passage de la langue « internationale » qu’est celle de l’Unesco aux langues d’Afrique ? Comment les critères des Conventions de l ‘Unesco de 1972 et de 2003 pour la protection des patrimoines culturel et naturel et du patrimoine immatériel, qui fonctionnent en fait comme des concepts, font-ils sens en langues d’Afrique ? Comment contribuent-ils à une mise en visibilité du patrimoine et, de ce fait, prennent-ils place dans le politique ?

Les mots-clés : musée, patrimoine matériel, patrimoine immatériel, paysage culturel, valeur universelle, traduction, appropriation, valorisation

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En prenant comme point de départ sept langues – le français, l’anglais, le fulfulde, le bambara, le swahili, le sukuma et le tsonga – les ateliers ont exploré les points communs et les différences entre les traductions des mots « musée » et « patrimoine » dans ces diverses langues. Ils se sont attachés à analyser certains symptômes du décalage entre les dénotations et connotations du patrimoine et les efforts pour mettre en place des instruments normatifs permettant de gérer et protéger des biens patrimoniaux à « valeur universelle exceptionnelle ».

Les définitions du patrimoine comme les critères d’éligibilité ont eu essentiellement pour sources les réflexions portées par l’Unesco et les instances européennes sans prise en compte particulière d’autres traditions ou analyses de la relation complexe et mouvante entre patrimoine, histoire, mémoire et identité. L’ampleur de l’action patrimoniale, menée le plus souvent en urgence par l’Unesco, a eu tendance à masquer le fait que les façons dont on conçoit le patrimoine, les notions qu’il recoupe et les objets qu’il désigne diffèrent selon le lieu, le temps et l’univers linguistique dans lequel il prend forme.

Car si le patrimoine se décline en objets, en monuments, en forêts, en richesses animale et végétale, en traditions et récits, il se dit surtout en « mots ». Ce sont des mots en langues qui ancrent les patrimoines dans les cultures. C’est aussi en mots, cette fois dans les langues de l’Unesco, que se définissent les critères (exceptionnel, universel, immatériel, intégrité, authenticité, identité, nature, culture,…) qui conditionnent la reconnaissance internationale d’un bien patrimonial et sa valorisation comme instrument du développement économique local.

Les possibilités de traduction ont été d’emblée comprises comme indispensables à une appropriation des logiques et des enjeux patrimoniaux à l’échelle des populations et des communautés: comment dit-on ‘musée’ et ‘patrimoine’ dans les grandes langues transfrontalières véhiculaires d’Afrique? L’étude des traductions de ces deux mots-clefs montre l’ampleur des difficultés à pallier pour donner un sens local à un vocabulaire « mondial ».

La réappropriation de ces notions à travers les langues pourra non seulement permettre une meilleure protection des patrimoines matériels et immatériels, mais aussi contribuer à leur valorisation sociale, culturelle et, pourquoi pas, économique.

Dans les séminaires sur « Les intraduisibles du patrimoine », s’est opéré un travail sur la différence des langues, de manière pluraliste et comparative en partant des symptômes que sont les « intraduisibles », non pas au sens de ce qu’on ne traduit pas, mais au sens de ce qu’on ne cesse pas de traduire, et en considérant les langues non seulement comme visions du monde mais comme fabrications de mondes.

A travers les mots, leurs sens, leurs équivalents, leurs usages, les réseaux sémantiques dans lesquels ils s’inscrivent, « les intraduisibles du patrimoine », proposent quelques éléments de réflexion. Ces pistes aident à identifier des principes endogènes de protection du patrimoine dont les législations africaines pourraient s’inspirer, et à trouver les voies d’une coopération interafricaine comme d’un dialogue renouvelé avec l’Unesco. Par un effet retour, on peut penser que les langues d’Afrique (et bien sûr d’autres continents) pourraient féconder la réflexion de l’Unesco sur ses propres concepts, et par là même complexifier ses universaux.

Danièle Wozny Hamady Bocoum Herman Batibo Barbara Cassin Fary Silate Ka Moulaye Coulibaly Nathan Schlanger Sozinho Matsinhe Vincent Négri Intraduisibles du Patrimoine - Fondation des Treilles
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Colloque sur le silence

Colloque sur le silence, organisé à la Fondation des Treilles du du 29 juin au 3 juillet 1984 par Jacqueline Ollier

Nom et prénom
Institution d'origine
Spécialité
BOUVET DanielleUniversité de GenèveOrthophoniste
BRUGIERE BernardUniversité Paris III
BRUNEL PierreUniversité Paris IVLittérature française et musicologie
CADUC EvelyneUniversité de NicePoésie de Proust et de Saint-John Perse
CHARLES DanielUniversité de Paris VIIIMusique moderne
DIDIER BéatriceUniversité de Paris VIIIDirectrice de la revue "Corps Ecrit"
DURAND RégisUniversité de LilleLittérature américaine
ESTEBAN Claude (1935 - 2006)Poète, écrivain, journaliste
FLORENNE Yves (1918 - 1992)Romancier, dramatruge, critique littéraire
GRESSET Michel (1936 - 2005)Université de Paris VIITraducteur (spécialiste des œoeuvres de Faulkner)
GUEDJ ColetteUniversité de NiceStylistique et poétique des textes
LATRAVERSE FrançoisUniversité de Québec à MontréalEpistémologie
MICHEL JacquelineUniversité de Paris VII et de Haïfa (Israël)Récit poétique et poésie
OLLIER JacquelineUniversité de NiceLittérature américaine
PERRIN JeanUniversité de GrenobleLes poètes romantiques anglais
PROVOYEUR PierreAcadémie de France à Rome
REVEL-POUROZ JosselineUniversité de Nice
THEVENEAU OlivierEcole des Arts décoratifs de NiceProducteur de films

Les actes du colloque ont été publiés dans la revue Corps Ecrit, dirigée par Béatrice Didier (Corps Ecrit, n° 12, décembre 1984)

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Sauver les manuscrits littéraires francophones : vers une charte mondiale de dépôt matériel et immatériel

Liste des participants

Pierre-Marc de Biasi (organisateur), Anne Bourjade, Marie Cornu, Daniel Delas, Albert Dichy, Jean-Michel Djian, Valérie Dubec-Monoyez, Michelle Gendreau-Massaloux, Alex Gil, Sophie-Louise Heywood, Jean Jonassaint, Catherine Le Bris, Isabelle Le Masne de Chermont, Valérie Marin La Meslée, Nicolas Martin-Granel, Ridha Najar, Patrice Nganang, Isabelle Nyffenegger, Jérémy Pedrazzi, Emmanuel Pierrat, Claire Riffard (organisateur).

Riffard_deBiasi_Groupe_2013

Valérie Marin La Meslée Sophie-Louise Heywood Ridha Najar Isabelle Le Masne de Chermont Jean Jonassaint Michelle Gendreau-Massaloux Pierre-Marc de Biasi Isabelle Nyffenegger Claire Riffard Catherine Le Bris Emmanuel Pierrat Daniel Delas Jean-Michel Djian Anne Bourjade Jérémy Pedrazzi Alex Gil Patrice Nganang Marie Cornu Valérie Dubec-Monoyez

 

Résumé :

La situation des manuscrits littéraires dans les pays francophones dits du Sud est particulièrement dramatique. À défaut de moyens de conservation sur place, et en attendant que les pays se dotent de structures adéquates, il est urgent de conserver ces manuscrits africains et caribéens en péril, pour des raisons symboliques évidentes, dans un espace de droit clairement identifiable comme exempt de toute démarche néocoloniale. Il faut donc réfléchir à la structuration d’un réseau mondial de bibliothèques de dépôt permettant de répondre à l’urgence de la conservation. Parallèlement, il faut structurer une banque d’images issues des fonds d’archives par un stockage numérique adapté aux exigences de la recherche et préparer la création d’un portail numérique francophone. Un tel projet ne peut être réalisé sans réfléchir conjointement à une véritable charte de dépôt, incluant des conditionnalités juridiques fortes capables de protéger le patrimoine africain et caribéen des prédations occidentales.

Lors de la rencontre internationale réunissant sur ces questions des spécialistes du Sud et du Nord en septembre 2013 à la Fondation des Treilles, les participants ont commencé à réfléchir à une structure juridique et scientifique de dépôt acceptable à la fois par les ayants droit et par le réseau, au Sud et au Nord, de bibliothèques chargées de leur conservation et d’instances universitaires chargées de leur valorisation.

Deux textes ont vu le jour dans un élan collégial : une ébauche de texte juridique à visée internationale et un texte d’alerte, destiné à mobiliser dès aujourd’hui le personnel politique et culturel africain et francophone sur ces questions.

Mots-clés : Afrique, Manuscrit, Francophonie, Génétique des textes, sauvegarde, conservation, bibliothèque, charte, droit, propriété intellectuelle

 

Compte rendu :

La situation des manuscrits dans les pays francophones dits du Sud est particulièrement dramatique.

D’abord pour de simples raisons climatiques que chacun connaît : l’humidité tropicale est particulièrement hostile à la conservation du papier que convoitent de surcroît toutes sortes de prédateurs. Lutter contre la destruction naturelle des manuscrits implique des dépenses qui sont hors de portée des financements locaux envisageables mais on ne peut pourtant pas les sortir aisément pour traitement puisqu’ils font partie du patrimoine national des pays concernés et que ceux-ci se méfient légitimement de certaines entreprises étrangères. Ajoutons à cette situation géopolitique difficile les trop fréquents cyclones, tsunamis et tremblements de terre et on comprendra la difficulté matérielle du travail à mener à terme.

Seconde source spécifique de difficultés : la relation au texte écrit. Certains écrivains se sont certes montrés plus soigneux de leurs archives (Rabearivelo, Senghor, Kourouma par exemple) mais, en général, c’est la dispersion qui est la règle.

Enfin la question de la spécificité francophone en la matière tient aussi au statut un peu particulier des textes francophones édités. D’abord parce que nombre de textes ont été publiés par de toutes petites maisons d’édition à la durée de vie très brève ou par de simples imprimeurs (c’est le cas en Haïti) sans archives ni collaborateurs compétents. Ensuite parce que la relation entre les grands éditeurs français et les écrivains du Sud a été parfois difficile et que toutes les archives éditoriales ne sont pas encore ouvertes. Là encore toutefois de grands progrès sont notables.

C’est dans ce contexte général qu’il convient de rappeler que beaucoup d’œuvres d’écrivains francophones d’Afrique et des Caraïbes restent inédites et n’existent qu’à l’état manuscrit ou tapuscrit. Lorsque les écrivains disparaissent, les fonds sont laissés à la responsabilité de familles souvent démunies pour faire face à cette tâche. Quelques belles anecdotes de malle ou de cantine miraculeusement retrouvées ne doivent pas faire oublier que des corpus entiers sont chaque année perdus, dispersés ou détruits.

Cette grave carence du point de vue de la sauvegarde et de la valorisation des manuscrits entraîne par ailleurs une conséquence notable sur le plan de la recherche et de l’analyse littéraire. Du fait de l’absence de fonds d’archives, les corpus  francophones du Sud ne peuvent bénéficier des outils proposés par la critique génétique. Toute une dimension de la création littéraire échappe ainsi à la recherche, et c’est d’autant plus dommageable que ces corpus sont, dans leur écriture et leur publication, soumis à des enjeux et des processus tout à fait spécifiques qui permettraient d’enrichir l’approche génétique de toutes les déterminations propres aux transferts culturels qui les caractérisent. Leur nature très largement “déterritorialisée”, leur hybridité linguistique et culturelle, leur position complexe face aux différents champs littéraires (champs locaux, champs français et francophone, rapport entre “centre” et “périphérie”, etc.) pourraient être beaucoup plus finement analysées à partir de la genèse des Å“uvres.

L’enjeu de ce projet est donc à la fois scientifique, éthique et politique, car il s’agit aussi bien de revendiquer un traitement équivalent des grands fonds littéraires africains et caribéens à l’échelle du monde que de leur assurer l’intelligibilité à laquelle ils peuvent légitimement prétendre.

Léopold Sédar Senghor plaida pour cette sauvegarde du manuscrit d’écrivain :

Conserver les témoignages de la création et de la pensée et rendre accessibles à la recherche internationale les manuscrits des créateurs et des intellectuels est un geste profondément civique, par lequel nous affirmons notre identité et assurons la continuité, la vie de notre héritage culturel. (« Mémoire de l’Homme », in : Le Courrier de l’Unesco, ”Les manuscrits modernes : un patrimoine à sauver, n°905, 1989, p. 4.)

Le pôle « manuscrits francophones du Sud » de l’ITEM (Institut des Textes des Manuscrits modernes) du CNRS a identifié une première liste d’œuvres à sauvegarder et à traiter. Notre équipe a lancé depuis cinq ans plusieurs chantiers de grande ampleur pour la sauvegarde de fonds littéraires africains et caribéens, notamment à Madagascar (2008-2009), en République du Congo (2010-2012)…

À défaut de moyens de conservation sur place, et en attendant que les pays se dotent de structures adéquates, il est urgent de conserver ces documents originaux, pour des raisons symboliques évidentes, dans un espace africain / caribéen protégé, ou dans un espace de droit clairement identifiable comme exempt de toute démarche néocoloniale. Il faut donc réfléchir à la structuration d’un réseau mondial de bibliothèques de dépôt permettant de répondre à l’urgence de la conservation : par exemple une constellation de sites dans les pays francophones, renforcée par une forte implantation à chaque fois que la chose est possible dans les pays du Sud (la Bibliotheca Alexandrina d’Égypte ainsi que la Bibliothèque de Rabat au Maroc ont à ce titre déjà été approchées). Les archives collectées pourraient y être mises en dépôt, dans un « département des manuscrits modernes » accessible aux chercheurs, avec contrat de retour au pays-source dès que les conditions seront réunies.

Parallèlement, il faut structurer une banque d’images issues des fonds d’archives par un stockage numérique adapté aux exigences de la recherche et préparer la conception et la mise en œuvre d’un portail numérique francophone permettant à la communauté des chercheurs du Sud et du Nord l’accès à ces fonds d’archives africains et caribéens, portail qui sera progressivement ouvert à des ressources de plus en plus élaborées : mise en ligne d’une vaste banque de fac-similés numériques, transcription des manuscrits, encodage, classement et interface de visualisation en ligne.

Un tel projet ne peut être réalisé sans réfléchir conjointement à une véritable charte de dépôt matériel et immatériel, incluant des conditionnalités juridiques fortes capables de protéger le patrimoine africain et caribéen des prédations occidentales.

Lors de la rencontre internationale réunissant sur ces questions des spécialistes du Sud et du Nord en septembre 2013 à la Fondation des Treilles, les participants ont commencé à réfléchir à une structure juridique et scientifique de dépôt acceptable à la fois par les ayants droit et par le réseau, au Sud et au Nord, de bibliothèques chargées de leur conservation et d’instances universitaires chargées de leur valorisation.

Deux textes ont vu le jour dans un élan collégial : une ébauche de texte juridique à visée internationale et un texte d’alerte, destiné à sensibiliser dès aujourd’hui le personnel politique et culturel africain et francophone sur ces questions.

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Exposition : Miserere, Georges Rouault

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Du 5 juillet au 15 septembre 2013, le musée des Beaux-Arts de Gaillac a consacré une exposition au “Miserere” de Georges Rouault, à partir de l’exemplaire n° 5 conservé précieusement par la Fondation des Treilles, exemplaire tiré sur de larges feuilles de vergé Montval, au filigrane d’Ambroise Vollard (les cuivres des 58 planches ont été rayés après tirage).

 

Le livre de peintre est une innovation du XXe siècle, due à deux galeristes, Ambroise Vollard et Daniel Henry Kahnweiler, qui passent commande à leurs peintres de livres illustrés exceptionnels, et les éditent dans des conditions luxueuses, pour quelques amateurs éclairés et pour leurs collectionneurs, créant ainsi entre les lettres et les arts, des correspondances nouvelles.

Georges Rouault (1871-1958) a consacré à cette édition illustrée une grande partie de son œuvre et de son temps, ne ménageant pas sa peine, mêlant ses qualités de peintre et de graveur, concevant parfois les textes d’accompagnement, et construisant ses ouvrages avec passion, attentif aux respirations du texte comme à l’équilibre des images et à celui de la composition générale, tandis que Vollard le conseille dans le choix des alphabets les plus adaptés à la force de ses eaux-fortes ou de ses xylographies, choisit et commande les papiers les plus précieux, vélins, vergé de Montval, Japon impérial, le plus souvent filigranés à la cuve à sa propre signature, dans des formats inhabituels à grandes marges.
L’artiste se passionne pour ces ouvrages et écrit à son ami André Suarès « Je fais de l’art avec les pauvres moyens que j’ai autour de moi », alors que Vollard lui aménage un atelier, et va jusqu’à commander tout spécialement des caractères particuliers qui s’harmoniseront le mieux avec les planches.
François Chapon (Le Peintre et le livre, Flammarion, 1987) remarque « le choix de l’Elzevir Plantin (qui) lui fournit son profil carré et sa régularité massive qui s’équilibre avec les articulations appuyées de l’illustration et confère à l’architecture de chaque page, une impression de solidité ». Chaque blanc, chaque majuscule, chaque virgule, chaque titre sont ainsi mesurés, choisis à la suite d’hésitations et d’essais nombreux, tandis que l’artiste, après avoir réalisé des encres de Chine, grave les plaques de cuivre ou de bois.

C’est ce travail de longue haleine qui donne naissance au premier de ses chefs d’œuvre, LE MISERERE ; gravé pendant les quatre années dramatiques de la première guerre, de 1914 à 1918, endeuillées en outre par la disparition de son père, ce véritable message d’espoir et de paix est le testament spirituel de l’artiste. Le tirage des 58 planches gravées par l’artiste, tirées par Jacquemin, l’occupera ensuite pendant dix années de 1917 à 1927, et sera suivi en 1932 par l’édition des Réincarnations du Père Ubu, puis par celle du Cirque de l’Etoile filante en 1936 et enfin de Passion en 1939, date de la mort accidentelle d’Ambroise Vollard qui met fin à cette collaboration extraordinaire.

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Le Miserere, dans son lourd coffret écarlate au fermoir doré, est préfacé par l’artiste, qui l’a dédié à son maître de l’Ecole nationale supérieure des Beaux-Arts, Gustave Moreau, autour duquel s’est rassemblé à Paris, autour de Matisse, le groupe des Fauves.

Gustave Moreau, qui avait établi un rapport très étroit avec son élève préféré, le nomma conservateur de son atelier, qu’il légua à l’Etat.
Rouault jugea cette prouesse de bibliophilie digne de cet héritage spirituel, où toute la gamme des noirs et des, éclairés par les blancs éclatants des grandes feuilles de papier, disent sa compassion pour l’homme et sa piété.
L’édition numérotée, limitée à 425 exemplaires, des épreuves ayant été détériorées lors de la seconde guerre, ne verra finalement le jour qu’en 1948, après le long procès opposant les héritiers d’Ambroise Vollard à l’artiste.
Celui-ci récupèrera enfin l’ensemble de ses œuvres non signées, considérées désormais par la loi, étant inachevées, comme restant sa propriété, malgré le contrat d’exclusivité qui le liait à Vollard.

Danièle Giraudy
Fondation des Treilles

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Evolution de la vision

Liste des participants

Detlev Arendt, Nansi Jo Colley, Tiffany Cook, Claude Desplan (organisateur), Markus Friedrich, Walter Gehring (organisateur), Takashi Gojobori, William Harris, Samer Hattar, Gaspar Jekely, Zbynek Kozmik, Michael F. Land, Dan-E. Nilsson, David C.Plachetzki, Ilaria Rebay, Sylvie Rétaux, Simon Sprecher, Jonathan Tang, Veronica van Heyningen, Shozo Yokoyama

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Compte rendu

Evolution de la vision
Claude Desplan, Walter Gehring,
14 – 19 octobre 2013

Twenty experts from Europe, the USA and Japan met to explore the evolution of developmental, physiological and clinical aspects of vision. They were chosen as to represent a broad variety of fields and to induce interdisciplinary discussions. All participants participated to the entire meeting and contributed extensively to its interactive nature.

Key words: Vision, Evolution, Ancestral vs. derived, Rhodopsins, Retina, Pax6, Optic, Larvae, Phototransduction

David Plachetzki (University of California – Davis, USA) began the opening session on early evolution by discussing his work on the origins of phototransduction. Analysis of the cnidarian hydra support the hypothesis that CNG-based ciliary phototransduction was present in the common ancestor of cnidarian and bilaterian at least 600 million years ago. The reason for opsin-mediated phototransduction in eyeless cnidarians was discussed, with cnidocyte discharge in hydra shown to be a behavioral output of photoreception. A phylogenetic timeframe for the origin of animal sensory systems was discussed, showing that cryptochromes appear to make up the oldest sensory visual modality in animals.

Gaspar Jekely (Max Planck Institute-Tubingen, Germany) presented his work on the annelid Platynereis dumerilii, which has a proto-eye and is an ideal model for studying the mechanism and origin of visually-guided behavior. The ciliated larva shows phototaxic response to light via ciliary beating, whereas the adult undergoes body bending. Cell ablation, behavior assay, modeling, and electron microscopy studies revealed mechanisms by which Platynereis convert light information into motor output at these stages; reciprocal inhibition was found as a cellular mechanism to enhance contrast in sensing light direction.

Dan E. Nilsson (Lund University, Sweden) ended the session with a scheme for stepwise evolution of complex eyes. He first described the diversity of light-sensing systems that exist across phyla. Evolution of increasingly complex eyes can be categorized into 4 sequential steps: nondirectional photoreception, directional photoreception, low-resolution vision and high-resolution vision. Physical considerations suggest that each transition step was associated with a corresponding key innovation including efficient photopigments, directionality through screening pigments, photoreceptor membrane stacking and focused optics.  Evolution of photoreceptive capabilities has emerged independently in evolution. By the Cambrian evolution, eyes of all types of complexity had been established.

Zbynek Kozmik (Institute of Molecular Genetics, Czech Republic) opened the session on Pax6. Similar to vertebrates, the box jellyfish Tripedalia cystophora, contains camera, lens-containing eyes with ciliary photoreceptors. Photobehavior was found to depend on opsins via Gαs signaling, revealing a common phototransduction mechanism between the lens-containing eyes of Cnidaria and Bilateria. Discussion then shifted to the multiple roles of Pax6 in mouse retinal development. Conditional knockout experiments showed that Pax6 is important for lens formation early on, but later regulates retinal progenitor cell proliferation, differentiation, and pigmentation of the eye. Pax6 was proposed to regulate differentiation genes in simple eyes, and to have been co-opted to control development genes in complex eyes.

Sylvie Retaux (Institut Alfred Fessard, France) presented the loss of vision in cave dwelling Astyanax mexicanus, a river-dwelling fish with interfertile strains adapted to the surface or cave lifestyles. To address how the cavefish strains lost their eyes over evolution, Retaux discussed genetic, developmental biology and behavioral studies that showed how regression of the eye could be explained by a combination of positive selection, either directly or indirectly, and genetic drift. The unexpected preservation of cavefish eye during development may be due to developmental constraint selecting for non-eye related features.

Markus Friedrich (Wayne State University, USA) discussed the eye selector gene network in the flour beetle Tribolium. RNAi knockdown suggest a genetic redundancy between ey/toy/dac in adult, but not in larval eye development. Pax6 was found to be essential for initiation of embryonic head lobe and to play an early role in compartmentalization of anterior head.  This suggests that Pax6 affects development of the visual system as an indirect consequence of its early role in regional patterning of the proencephalon. Further, since Pax6 influences development of head regions outside of the visual system, Friedrich proposed that Pax6 is a master regulator of anterior head lobe development, but competent factor for eye development.

The October 16th session on Development began with a talk by Ilaria Rebay (University of Chicago, USA). She discussed the general issue of how cell fates are accurately specified, using the example of the EGF receptor network, focusing on Yan that affects even-skipped expression during embryonic development in Drosophila. This case illustrates the importance of precision and robustness of bistable switch network for carrying out precise and accurate transcription repression of cell fate. Second, the issue of how cell fate is maintained as terminal differentiation proceed was discussed, using the case of Abelson kinase in the development of the fly eye. Photoreceptor cell fate appears to not stabilized even late into retinal development and needs to be actively maintained.

Veronica van Heyningen (MRC Human Genetics Unit, UK): discussed developmental eye anomalies and evolutionary insights derived from them. Transcription factors such as PAX-6, SOX2 and OTX2 are implicated in human eye diseases such as aniridia, micropthalmia and anophthalmia. Eye defects could be due to disruptions to gene expression patterns, gene autoregulation, or protein-protein interactions, and showed the importance of maintaining proper network topology to ensure developmental robustness. Evolution of Pax-6 genes in zebrafish was discussed to show paralog divergence by subfunctionalisation.

William Harris (Cambridge University, UK) began by discussing how retinal progenitor cells (RPC) generate the complete repertoire of cell types in the mature vertebrate retina. Using lineage-tracing assays in the zebrafish, Harris’s group followed the progression of clones generated by RPCs in vivo, providing a complete quantitative map of retina generation; this led to a model in which equipotent RPC stochastically generate the right proportion of retinal cell types. Then, the discussion turned to the issue of how the fish retina continues to grow in size; retinal stem cells in the ciliary marginal zone contribute to the additional cells over time, via predominately asymmetric cell divisions.

Detlev Arendt (EMBL, Germany) began the afternoon session on Behavior. The flight from light theory posits photoreception to blue light evolved in aquatic organisms to mediate escape from UV radiations during daytime, via vertical migration. Arendt presented data showing a link between circadian system and locomotion needed for diel vertical migration in the annelid Platynereis. Melatonin is present in the annelid and production increases at night, resulting in changes in ciliary beating of Platynereis larvae. The annelid photoreceptive center in the brain, which also produces melatonin, further expresses marker genes specific to vertebrate pineal and retina, altogether suggesting a common origin of circadian centers in Urbilaterian.

Nansi Colley (University of Wisconsin-Madison, USA): Protein trafficking defects are implicated in many retinal diseases. Colley discussed two genes in the rhodopsin trafficking pathway that, when disrupted, lead to retinal degeneration in the fruitfly. First, the xport chaperone gene is required for TRP and Rhodopsin targeting to the membrane.  Second, the Golgi SNARE protein Gos28 was found to be essential for rhodopsin trafficking in the secretory pathway. As Xport and Gos28 act specifically on the Rh1 rhodopsin, it remains to be determined why they are specifically trafficked, and how other (color) Rhodopsins are trafficked.

Samer Hattar (Johns Hopkins University, USA) discussed the multiple functions of intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs), retina cells that sense light via melanopsin, a rhabdomeric opsin, and regulate daily changes in physiology and behavior. First, ipRGCs provide separate non-image forming pathways into the brain to independently control pupillary light reflex and photo-entrainment. Second, light input conveyed by ipRGCs during development help set the circadian period in the animal. Third, ipRGCs directly participate in pupillary light reflex of the ipsilateral eye, via direct innervation of the iris muscle. Lastly, ipRGCs controls animal mood and learning, but via mechanisms independent of circadian clock function or sleep duration.

After a morning in which participants spent toured the area surrounding The Fondation des Treilles, Claude Desplan (New York University, USA) began the October 17th section on Patterning. He discussed how stochastic expression of the transcription factor Spineless directly influences the choice of color-sensing photoreceptor subtypes in the fly. Each spineless allele is controlled by global activation coupled with random repression via silencer elements. Allele decision is then communicated to the other allele via interchromosomal communication, resulting in robust frequency of expression. In contrast to color-sensing photoreceptors, polarized light-sensing photoreceptors are specified deterministically. Some insects have regular arrays of photoreceptor subtypes and regular spineless expression patterns; comparative approaches could thus show how stochastic/deterministic patterns evolved in insect eyes.

Tiffany Cook (University of Cincinnati, USA) discussed how the Drosophila cone (lens) cells play a role not only in secreting the lens but also have glial-like functions in eye development and during the physiological response. The decision to make either a photoreceptor or a cone cell is governed by antagonistic action of Notch and Ras signaling, whose downstream effectors are dPax2 and Prospero, respectively. dPax2 and Prospero have homologs in vertebrates that also participate in lens formation, suggesting an evolutionary conserved function for these genes. Cone cells have diverse roles mediated by Prospero, including patterning of the ommatidium, as well as functional support for photoreceptors. Cone cells may be analogous to Muller glial cells of the vertebrate retina, with similar gene expression profiles.

Michael Land (University of Sussex, UK) ended the day with a talk on the evolution of eye movement. To gain information about objects or to maintain gaze on an image during motion, many animals adopt a ‘saccade and fixate’ eye movement strategy. This strategy is used by vertebrates such as fish and humans, and by invertebrates including cephalopod molluscs, crabs and many insects. Saccade and fixation evolved to provide photoreceptors the necessary time to respond to light intensity changes; motion blur sets in if the rate of image movement is too fast. The ‘saccade and fixation’ strategy is not universal; some invertebrates, such as heteropod sea snails and diving beetle larvae, have eyes with retinas arranged in a long narrow strip. Scanning visual scenes at right angles to the strip thus retrieves information about the 2nd dimension.

Jonathan Tang (Harvard Medical School, USA) began the October 19th morning session on Function. He described an issue arising in the mouse community: thousands of transgenic GFP lines have been generated and characterized for GFP expression, but these tools are limited in use to labeling purposes. To address this, Tang built synthetic systems to co-opt GFP as a scaffold for controlling transcription or recombination, enabling transgenic GFP lines to be used as tools for manipulating genes in GFP-labeled cells. This technology may be used to study the many retinal cell types that are selectively labeled in GFP lines.

Shozo Yokoyama (Emory University, USA) discussed approaches for studying adaptive evolution of visual systems. Yokoyama argued that the molecular basis of spectral tuning in visual pigments is best studied by examining how different species have adapted to various light environments. Studies on the evolutionary mechanisms producing various dim-light and color vision have been conducted by manipulating present-day visual pigments. Yokoyama stressed the caveats with these studies and the need to manipulate engineered ancestral pigments. It is important to unambiguously establish the relationship between genotype and phenotype, to engineer and manipulate proper ancestral phenotypes, and to clarify the precise roles of adaptive mutations in shaping the chemical structures of proteins. To achieve this, quantum chemical methods can be used in the visual system.

Simon Sprecher (University of Fribourg, Switzerland) presented his work on vision in the Drosophila larvae, which is advantageous for its relatively simple visual system. Specification of photoreceptor subtypes fate in the larvae depends on a Senseless-mediated feedforward loop. The transition from larval to adult photoreceptors is mediated by ecdysone signaling, leading to loss of one photoreceptor subtype and subtype switch of the remaining to form the eyelet involved in circadian entrainment. In adult eyelets, Senseless acts with the transcription factor Hazy in specification of rhodopsin fate, highlighting its multiple roles in adult and larval eyes. Functionally, larvae can navigate and learn using light as a cue; genetic and connectomic dissection of these processes was discussed.

Takashi Gojobori (National Institute of Genetics, Japan) began the last session of the meeting, on evolution of vision from bacteria to humans. First, he showed how high-throughput expression analyses could be applied in the planaria, hydra and sea urchin to draw insights regarding the ancestral characteristics and evolution of the nervous system. Second, comparative transcriptomics was used to reveal that the octopus and human eye share a large number of expressed genes, but whether this is evidence of convergent or divergent evolution remains up for debate. Third, Gojobori discussed the possibility that the camera eye of the ocelloid bearing dinoflagellate evolved as a result of horizontal gene transfer from light-sensing bacteria. Lastly, recent attempts to characterize the diversity of marine microorganisms were presented.

Walter Gehring (University of Basel, Switzerland): closed the meeting by continuing the focus on evolution of vision from cyanobacteria to humans. Different eye types across phyla were once assumed to be of a polyphyletic origin, but Gehring’s group showed that the master control gene Pax6 could direct eye formation from mouse to flies. Genes such as Eya, Six and Dac have conserved roles in eye development as well, arguing for a monophyletic origin of the eye. Divergence of eye types from the prototypic eye possibly involved intercalation of genes between the master control gene (Pax6) and structural genes such as rhodopsin, via mechanisms such as gene duplication and enhancer fusion. Gehring speculated on the origin of photoreceptor cells by discussing an endosymbiotic mechanism by which metazoan could acquire their photosensitivity. Such a scheme involves incorporation of photosynthetic cyanobacteria by red algae, then taken up by dinoflagellate, then taken up by cnidarians.

Active discussions accompanied each presentation as well as over breaks, lunches and dinners. The meeting ended on the night of October 19th, with many hugs and handshakes given to finish off a terrific meeting at a breathtaking location.

Contributed by Jonathan Tang

Markus Friedrich Tiffany Cook Ilaria Rebay William (Bill) Harris Nansi Colley Shozo Yokoyama Claude Desplan Sylvie Rétaux Zbynek Kozmik Detlev Arendt Walter Gehring Gaspar Jekely Samer Hattar Michael F. Land Veronica van Heyningen Jonathan Tang Simon Sprecher David Plachetzki Dan-Eric Nilsson Evolution of vision,

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Régulation de l’activité du facteur de croissance de transformation dans les maladies cardiovasculaires et affections apparentées

Liste des participants :

Valérie Cormier-Daire, Harry C. (Hal) Dietz,  Thomas Doetschman, Reinhard Faessler, Penelope (Penny) Handford, Caroline Hill, Boriz Hinz, Catherine (Cay) Kielty, Katri Koli, Marene Landstrëm, Bart Loeys, Aristidis Moustakas, Francesco Ramirez, Dieter P. Reinhardt, Daniel B. (Dan) Rifkin (organizer), Dean Sheppard, Arnoud Sonnenberg, Timothy A. Springer

Rifkin_group_2013

Bart Loeys Harry (Hal) Dietz Catherine (Cay) Kielty Francesco Ramirez Aristidis Moustakas Marene Landström Caroline Hill Penelope (Penny) Handford Valérie Cormier-Daire Dan Rifkin Dean Sheppard Boris Hinz Dieter Reinhardt Timothy Springer Reinhard Faessler Arnoud Sonnenberg Katri Koli Thomas Doetschman Regulation of Transforming Growth Factor Beta Activity and Cardiovascular Disease

Compte rendu :

Summary:  The meeting at Les Treilles on Regulation of Transforming Growth Factor Beta (TGFb) Activity in Cardiovascular Disease and Related Conditions focused on recent advances in the understanding of TGF-b signaling in the development of vascular and pulmonary pathology. New results and extensive discussions focused on the relationship of TGF-b and genetic diseases of connective tissue including fibrillin abnormalities, new mechanisms of TGF-b signaling, matrix cell interactions, and the interactions of additional matrix proteins with elasto-fibrillar structures.

Key Words; TGF-b, connective tissue, aneurysm, Smad, LTBP, fibrillin, smooth muscle cells.

On September 30 – October 5, a meeting was held on the topic of Regulation of Transforming Growth Factor Beta (TGFb) Activity in Cardiovascular Disease and Related Conditions. Recent evidence has indicated that inappropriate TGFb signaling is associated with a variety of cardiovascular manifestations observed in rare genetic syndromes. This information has sparked interest in the potential utilization of TGFb inhibitors as therapeutics. However, the mechanisms regulating active TGFb production are poorly understood for several reasons including the presence of multiple isoforms of TGFb, the complex controls governing TGFb signaling intracellularly and extracellularly, and unique latent complexes in which TGFb is secreted. Therefore, the goal of the meeting was to clarify what is known about TGFb regulation and to outline strategies for approaching molecular intervention.

Much of the interest in dysregulation of TGFb in the vascular system came from analysis of aneurysms in people and mice with Marfan syndrome (MFS), an autosomal dominant multi-system condition caused by mutations in the extracellular matrix (ECM) protein fibrillin-1. Dr. B. Loeys (University of Antwerp) presented studies illustrating that a number of additional genetic diseases associated with aortic aneurysms result from mutations in proteins that modulate TGFb action. These conditions include Loeys-Dietz syndrome (LDS), caused by mutations in TGFb receptor 1 or 2 genes, arterial tortuosity syndrome, caused by a deficiency of the glucose transporter GLUT10, cutis laxa type AB, caused by a deficiency in fibulin-1, as well as conditions caused by mutations in the SMAD3, TGFb2, and SK1 genes that are all involved with TGFb intracellular signal transduction. These observations suggest that normal function of TGFb is crucial for aortic wall homeostasis, in addition to illustrating that aneurysms may also result from mutations in genes other than those coding for structural proteins.

Dr. H. Dietz (Johns Hopkins Medical School) described further characterization of signaling events that contribute to aneurysm progression and wall tear in fibrillin-1 deficient mouse models of MFS. Conditional provocations that accelerate aortic disease show strong correlation with enhanced canonical (Smad) and non-canonical (ERK) TGFb signaling and the phenotype can be rescued using specific antagonists of these pathways. More recent experiments revealed crosstalk with the PLC-IP3-PKC signaling axis. To address the paradoxical enhancement of TGFb signaling seen in vasculopathies associated with primary heterozygous loss-of-function mutations in genes encoding positive regulators of signaling, the Dietz lab has identified genetic modifiers of disease in both patients and mouse models. In keeping with the hypothesis that increased TGFb signaling drives postnatal aneurysm progression, the protective modifier alleles act by blunting the TGFb response. In apparent contrast to the paradoxical enhancement of TGFb signaling, no mitigation of aortic disease was noted in LDS mice systemically treated with the pan-TGFb neutralizing antibody 1D11. The Dietz’ laboratory also reported their recent characterization of the mechanism of skin fibrosis in mouse models of stiff skin syndrome (SSS), a condition caused by mutations in the sole domain of fibrillin-1 that harbors an RGD sequence needed to mediate cell-matrix attachment via integrin binding. SSS mice show fully penetrant dense dermal fibrosis by 3 months of age. Remarkably, SSS point mutations phenocopy autoimmune and auto inflammatory events more typical of systemic sclerosis (scleroderma) including autoantibody production, Th2 and Th17 skewing, and the recruitment and activation of plasma cells. All of these abnormalities, including fibrosis and autoimmunity, are prevented by treatment of mice with a b1 integrin-activating antibody and are reversed upon treatment of older SSS mice with TGFb neutralizing antibody. Evidence suggests a critical role for plasmacytoid dendritic cells and relevance of these findings to more common but complex presentations of scleroderma.

Dr. V. Cormier-Daire (INSERM U781, Paris Descartes University) described her work analyzing the phenotypes and genotypes of patients from the acromelic dysplasia group. These patients are characterized by short stature, restricted joint mobility and heart defects. Genetic analysis of patients within this group revealed mutations in fibrillin-1 (Weill-Marchesani syndrome), SMAD4 (Myhre syndrome), ADAMTSL2 (Geleophysic dysplasia), and fibrillin-1 (Acromicric dysplasia). Cells from patients with these syndromes displayed enhanced TGFb signaling further emphasizing the relationship of TGFb and proper matrix organization.

Next, Dr. T. Doetschman (University of Arizona) reported on his studies on the role of TGFb in heart valve development. Using exquisite in situ labeling of TGFb isoform expression coupled with analysis of embryos with null mutations in the three individual TGFb genes, Doetschman teased out the requirements for TGFb2 in valvulogenesis. In the absence of TGFb2 endocardial cell transition into pre-valvular mesenchyme (EnMT) is delayed, but does not cease, leading to enlarged valves that are unable to remodel the pre-valvular mesenchyme into the highly structured elastic and collagen layers of the mature valve. Expression of ECM components of the developing valves is nearly halved, including those involved with integrin signaling and TGFb activation. It is unclear whether the TGFb2 conditionally null phenotypes result directly from the absence of TGFb2 signaling or indirectly from altered signaling of other TGFbs/BMPs that reside in the dysregulated matrix.

Although TGFb has been suggested to be the root cause of many MFS phenotypes, including both vascular and bone disorders, Dr. F. Ramirez (Mt. Sinai School of Medicine) presented data on the dilated cardiomyopathy observed in MFS mice, indicating that much of the pathology is due to mechanical activation of the AT1 receptor and not to excessive levels of active TGFb. By using a genetic approach with mice with null mutations in genes that regulate the mechanosensing activity of the AT1 receptor versus pharmacological inhibition of TGFb, Ramirez demonstrated in an elegant and persuasive way that the heart defect is caused by non-TGFb mechanisms. This heart phenotype is one that may be of increasing medical significance as MFS patients reach older ages necessitating improved treatment modalities for conditions previously not considered germane. By using losartan and TGFb neutralizing antibody 1D11, his group correlated abnormal TGFb and AT1 receptor signaling to aneurysm growth and medial degeneration, respectively, in mice with severe MFS (Fbn1 hypomorphic mice). Interestingly, administration of TGFb neutralizing antibodies to MFS mice soon after birth exacerbated aortic wall degeneration thereby leading to earlier death than untreated MFS mice. Ramirez also demonstrated that fibrillin-1 mutations in MFS mice influence the differentiation of bone precursor cells through a combination of TGFb and BMP signaling. This novel effect of fibrillin-1 mutations on bone cell differentiation demonstrates the pervasive contribution of microfibers to cell phenotypes in multiple environments and highlights the contextual specificity of ECM function.

Microfibril defects and their relation to TGFb are likely to be more complicated than what has been described, as emphasized by Dr. D. B. Rifkin (New York University Langone Medical School) in his presentation describing the contributions of the latent TGFb binding proteins (LTBP) to aortic aneurysms. LTBPs bind both TGFb and fibrillin and target latent TGFb to the microfibers. Rifkin presented data indicating that the loss of LTBP-3 is protective in Fbn1 hypomorphic mice that die because of dissecting aortic aneurysms. These mice live almost as long as WT mice, have minimal dilation of the aorta, and have virtually no enhanced TGFb signaling; all of which are observed in MFS animals.  These results indicate that in the absence of a specific carrier of TGFb, the aortic aneurysmal phenotype is ablated seemingly in agreement with the earlier work from Dietz and in contradiction to certain findings of Ramirez. The resolution of this conflict will probably highlight the spatiotemporal specificity of TGFb actions or additional roles of LTBP-3.

Current information indicates that, like fibrillin, fibronectin is needed for LTBP-1 deposition, and that LTBP-1 co-localizes with microfibrils. Dr. C. Kielty (University of Manchester) presented an extensive set of biochemical and cell culture experiments examining cell-type specific differences in the mechanisms governing LTBP-1 deposition, the contributions of fibronectin and heparan sulfate to LTBP-1 matrix accumulation, interactions of LTBP-1 with fibulin-4, and the mechanisms regulating stable LTBP-1 microfiber association. The theme of heparin and fibronectin interactions with matrix proteins was also considered by D. Reinhardt (McGill University), who discussed the requirement for a fibronectin foundation for the deposition of fibrillin, LTBP-1, and other proteins. Using a fibronectin conditional null mouse model, Reinhardt observed preliminary evidence suggesting impaired smooth muscle interaction with elastic lamellae and disrupted architecture of the vessel wall in the absence of fibronectin. Reinhardt also discussed the role of heparin and its effects on matrix assembly.

The next two sessions focused on x-ray analysis of fibrillin, LTBP-1, and latent TGFb. Dr. P. Handford (Oxford University) reported on structural studies of fibrillin-1 modules from both the N- and C-terminal regions. While most fibrillin domains are rigid, the N-terminal region fragment contains two flexible sequences of unknown function. The C-terminal region has a sequence critical for secretion, as deletion of the sequence blocks release of the protein into the medium. Handford also described an inventive system in which an EGFP sequence is inserted into the flexible region of the fibrillin-1 N-terminal sequence. This tagged protein may have utility in analysis of fibrillin-1 secretion and incorporation into the ECM. Dr. T. Springer (Harvard Medical School) described the crystal structure of the small latent complex of TGFb1. In this structure, the cytokine is enveloped by its cleaved pro-peptide in a manner that prohibits receptor binding to ligand. By integrin binding to the RGD sequence in the pro-peptide, force can be applied since the opposite end of the complex contains an LTBP tethered to the matrix. This stretching liberates the mature TGFb. In some cells, especially T cells, LTBP is replaced in the latent complex by a trans membrane protein GARP that may function in a manner similar to that of LTBP. Interestingly, Springer reported that BMP-pro-peptide interactions, as illustrated by BMP-7, are quite different than that of TGF-b, as regions of the growth factor that interact with its receptor are not shielded by the pro-peptide. The biological significance of these differences in TGFb and BMP propeptide interactions is not yet clear.

The question of matrix rigidity and the activation of latent TGFb in conditions such as fibrosis was considered by Dr. B. Hinz (University of Toronto). Hinz’ previous research on latent TGF-b1 activation demonstrated a mechanical pulling mechanism, requiring integrins, cell contraction, and binding of the LTBP to a stiff ECM. His recent results show that myofibroblasts can organize fibrilar structures from LTBP-1 that is either 1) endogenously produced, 2) offered as non-organized ECM produced by different cell-expression systems, or 3) added in a soluble form to the culture medium of myofibroblasts. The percentage of contraction-activated TGF-b1 out of total TGF-b1 correlated with the degree of organization of LTBP-1-ECM in all conditions. Moreover, pre-straining cell free LTBP-1-ECM using a mechanical device enhanced activation of TGF-b1 by myofibroblast contraction compared with relaxed LTBP-1-ECM. Thus, myofibroblasts remodel LTBP-1 into strained fibrilar structures. The organization level/pre-strain of the TGF-b1 complex will determine the amount of active TGF-b1 released from the ECM by myofibroblast contraction. Dr. A. Moustakas (Ludwig Institute, Uppsala University) discussed his work on the control of epithelial-mesenchymal transition (EMT) mediated by TGFb. Moustakas described how the high mobility group A (HMGA2) protein, whose expression is regulated by TGFb3, is a critical factor and induces the upregulation of EMT master genes. Moustakas also linked TGFb-HMGA2 to breast cancer stem cell biology, as cancer stem cells express high levels of HMGA2. In addition, HMGA2 negatively regulates dicer, which effects cell renewal.

Dr. D. Sheppard (UCSF) described recent studies on the role of integrins in the activation of latent TGFb in fibrosis. The Sheppard group previously described a requirement for the integrin avb6 in lung fibrosis. However, fibrosis in non-epithelial tissues, such as liver, is not dependent upon avb6. Sheppard presented evidence that with fibroblasts the integrin avb1 activates latent TGFb1. By the use of a specific inhibitor of avb1, Sheppard blocked liver fibrosis. The discussion of integrins continued with Dr. R. Faessler (Max Planck Institute, Munich) describing how the two classes of fibronectin-binding integrins (b1 and av-class integrins) mediate specific functions.   By using genetics, cell biology, and proteomics, the Faessler group demonstrated that force generation is accomplished by b1-class integrins, whereas structural adaptations to forces, as visualized by the formation of stress fibers, are mediated by av-class integrins, which in cooperation enables cells to sense the rigidity of fibronectin-bound microenvironments. Finally, Dr. A. Sonnenberg (Netherlands Cancer Institute) described the contributions of integrin a3 and tetraspanin CD151 to skin cancer production in the mouse. Sonnenberg found that a3b1 is essential for the production of chemically induced skin cancers in mice and loss of the tetraspanin CD151, which associates with the integrin, results in decreased tumorigenesis. An analysis of the phenotypes indicated that CD151 supports tumorigenesis through both a3b1 dependent and independent mechanisms. The cellular response, i.e. decreases in tumor number, to loss of a3b1 or CD151 is observed as the presence of keratin 15-positive cells outside their normal position in the hair follicle bulge and a more rapid turnover of cells. Sonnenberg suggested that rapid cell turnover leads to a loss of tumor-initiated cells before they capable of surviving independently.

The next two presentations addressed issues of TGF-b signaling. Dr. C. Hill (Cancer Research UK) addressed the process of Smad signal transduction to the nucleus upon TGF-b stimulation, as well as the known unresponsive state of cells to additional TGF-b after signaling is terminated. Using an integrative experimental and mathematical modeling approach, Hill reported the unexpected result that the model predicts that TGFb exposure desensitizes cells making them refractory to further acute stimulation. This can be explained by receptor dynamics, including the rapid depletion of TGFb receptors upon signaling and their slow replacement at the cell surface. These results may explain some of the unusual signaling responses observed in cells from LDS patients. A major question in the TGFb field is what controls signaling through the canonical Smad pathway versus the non-canonical TAK1 pathway. Dr. M. Landstrom (Umea University) described elegant experiments indicating that TGFb receptor 1 (TbR1) is modified by the ubiquitin ligase TNF receptor associated factor 6 (TRAF6). Ubiquitination results in cleavage of TbR1 by TACE and presenilin-1. The cleaved receptor cytoplasmic domain moves to the nucleus and appears to activate the Smad and MMP2 genes. This is a novel example of how TGFb may promote transcription of pro-invasive tumor genes through a non-Smad pathway.

The final speaker of the meeting was Dr. K. Koli (Helsinki University), who described recent experiments with the protein gremlin, a known BMP inhibitor. Gremlin is abundant in lung tissue from both idiopathic pulmonary fibrosis and malignant mesothelioma. Over-expression experiments with gremlin indicate that it contributes to EMT in addition to modulating cell proliferation/differentiation. These data suggest that therapeutic intervention targeting gremlin may be useful in these lung pathologies.

The meeting ended with a discussion of the current critical questions that must be addressed to understand the role of TGF-b in cardiovascular, specifically aneurysmal conditions.  Briefly, questions such as what integrins are involved in the cellular responses, how is tissue specificity of matrix assembly controlled, what controls the choice of canonical versus non-canonical TGFb signaling pathways, what is the mechanism of latent TGFb activation, especially latent TGFb2, and how is TGFb auto-induction controlled were considered.

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Activités : dates d’échéance de dépôt des dossiers

Pour examen lors de la prochaine réunion des instances concernées, les dates d’échéance sont respectivement :

- Demandes d’organisation de séminaire : 15/09/2014 (pour 2016 ou plus tard)
- Demandes de séjour d’étude : 15/09/2014 (pour un séjour en 2015)
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